Quand l’identité du codon n’altère pas la structure secondaire des protéines

Les codons sont des triplets de « lettres » d'une séquence ADN qui servent à coder les acides aminés, les briques des protéines. Plusieurs codons peuvent coder le même acide aminé : ce sont alors de codons synonymes. Le choix entre ces codons peut influencer des étapes comme la vitesse de traduction ou le repliement de la protéine. Récemment, une étude1 2  a suggéré que cette influence pourrait être encore plus importante : le choix entre les codons modifierait directement la forme locale de la protéine, le squelette protéique, en changeant certains angles clés du squelette de la chaîne d’acides aminés, les angles dièdres. Si cette hypothèse était correcte, la structure fine d’une protéine dépendrait de l’ADN qui l’a codée et non pas seulement de sa séquence d’acides aminés. Ce serait un changement de paradigme pour la biologie structurale, la bioinformatique et la conception de protéines.

Juan Cortés, directeur de recherche CNRS au Laboratoire d’analyse et d’architecture des systèmes (LAAS-CNRS), a coordonné un travail pour vérifier cette idée en reprenant les mêmes données, mais avec des méthodes statistiques plus rigoureuses. Dans une collaboration avec Javier González-Delgado, maître de conférences à l’Université de Rennes et membre du Centre de recherche en économie et statistique (ENSAI-CREST), Pablo Mier, professeur à l’Université Pablo de Olavide, Pau Bernadó, directeur de recherche CNRS au Centre de biologie structurale (CBS – CNRS/Inserm/Université de Montpellier) et Pierre Neuvial, directeur de recherche CNRS à l’Institut de mathématiques de Toulouse (IMT – CNRS/INSA Toulouse/Université de Toulouse), il a pu être démontré que l’approche utilisée dans l’étude initiale comportait plusieurs erreurs méthodologiques importantes, notamment un test de permutation mal calibré et une estimation de densité peu fiable pour les petits échantillons. En appliquant des tests de bonne adéquation appropriés à l’analyse des distributions d’angles dièdres, ils n’ont trouvé aucun effet significatif du codon sur la forme locale des protéines, quels que soient les types de structures étudiés (hélices, feuillets, etc.).

Leurs résultats sont robustes : ils sont toujours valables si on modifie la façon de définir les structures, si d’autres sources de données comme AlphaFold sont intégrées dans l’analyse ou si le contexte autour de l’acide aminé est pris en compte. En résumé, l’analyse des données publiques ne permettent pas de mettre en évidence une influence du codon influence sur la géométrie de la protéine. Ces conclusions renforcent les hypothèses actuelles sur le lien entre séquence protéique et structure et apportent de la clarté dans un débat émergent qui touche des domaines aussi variés que la conception de protéines, l’évolution moléculaire ou l’interprétation des bases de données structurales.

Au-delà de son apport scientifique, ce travail illustre l’importance de la recherche interdisciplinaire : il n’aurait pas été possible sans la collaboration étroite entre spécialistes des statistiques, de la biologie structurale et de la bioinformatique. Il souligne également le rôle central de la science ouverte : l’étude a pu être menée grâce à la mise à disposition publique des données et des outils, permettant la vérification, la reproduction et l’enrichissement des résultats scientifiques.

• 1Rosenberg, A.A., Marx, A. & Bronstein, A.M. Codon-specific Ramachandran plots show amino acid backbone conformation depends on identity of the translated codon. Nat Commun 13, 2815 (2022).
• 2https://doi.org/10.1038/s41467-022-30390-9